嘌呤核苷酸代谢

  • 原料:磷酸-5′-核糖(合成 PRPP 的原料)、谷氨酰胺(提供酰胺氮)、天冬氨酸仅提供一个氨基)、甘氨酸(嘧啶合成不需要)、CO2N10-甲酰 FH4(提供甲酰基)
  • 合成部位:细胞质
  • 合成方式和器官:
    • 从头合成:主要是,其次是小肠黏膜胸腺
    • 补救合成:主要是骨髓

合成代谢

从头合成

嘌呤核苷酸的从头合成在细胞质中进行,合成嘌呤碱的前身物均为简单物质(物质简单,反应复杂;补救合成相反),合成嘌呤环的各元素来源包括氨基酸、 CO2 及甲酰基(来自四氢叶酸)。

嘌呤核苷酸从头合成的元素来源

嘌呤核苷酸从头合成的元素来源

嘌呤核苷酸的从头合成

嘌呤核苷酸的从头合成

右接嘌呤核苷酸的分解代谢

  1. 第一阶段:合成 PRPP(5′-磷酸核糖-1′-焦磷酸);
  2. 第二阶段:在 PRPP 上合成嘌呤环,最终合成 IMP;
  3. 第三阶段:AMP/GMP 的合成。
从头合成的调节
  • 关键酶:PRPP 合成酶酰胺转移酶
  • 产物负反馈:缺两个(磷酸)就抑制两个酶,只缺一个就只抑制第一个酶
    • IMP、AMP、GMP:抑制 PRPP 合成酶、酰胺转移酶
    • ADP、GDP:抑制 PRPP 合成酶
  • 底物的促进作用:
    • R-5′-P:促进 PRPP 合成酶的活性
    • PRPP:促进酰胺转移酶的活性
  • 交叉促进:
    • ATP 促进 XMP → GMP
    • GTP 促进 IMP → 腺苷酸代琥珀酸(→ AMP

补救合成

  • 合成方式:
    1. 利用嘌呤碱:PRPP + 嘌呤碱
      • APRT(腺嘌呤磷酸核糖转移酶):A → AMP
      • HGPRT[次黄嘌呤(H=I)-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶]:I → IMP;G → GMP
    2. 利用嘌呤核苷:
      • 腺苷激酶:腺嘌呤核苷(A-R)→ AMP(A-R-P)
  • 生理意义:
    1. 节约从头合成的能量和一些氨基酸消耗
    2. 脑、骨髓等缺乏从头合成的酶,只能进行补救合成
  • 合成缺陷:
    • 由于基因缺陷导致的 HGPRT 完全缺失的患儿表现为莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhan)综合征(自毁容貌症),这是一种遗传代谢病。可能是因为脑细胞补救合成不能进行,次黄嘌呤和鸟嘌呤堆积,进而导致尿酸生成增多损伤神经细胞而引发相关症状。

脱氧核糖核苷酸的生成

dTMP 是由 dUMP 转化来的,其余脱氧核苷酸都是在 NDP 水平上由核苷酸还原酶脱氧(NADPH 供氢)而来。

$$\ce{NDP + NADPH + H+ ->[核苷酸还原酶] \rm{dNDP} + NADP+ + H2O} \\,.$$

抗代谢物

嘌呤核昔酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。它们主要以竞争性抑制或“以假乱真”(消耗其他原料负反馈抑制)等方式干扰或阻断嗦呤核昔酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。

抗代谢物

抗代谢物类似作用机制嘌呤合成嘧啶合成
氨基酸类似物
氮杂丝氨酸谷氨酰胺影响谷氨酰胺供给抑制从头合成抑制 UTP → CTP
叶酸类似物
甲氨喋呤(MTX)叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶
影响一碳单位供给
抑制从头合成抑制 dUMP → dTMP
嘌呤(核苷酸)类似物
6-MP(6-巯基嘌呤)次黄嘌呤竞争性抑制 HGPRT抑制补救合成
6-MP 核苷酸IMP以假乱真,负反馈抑制酰胺转移酶
抑制 IMP → AMP,IMP → GMP
抑制从头合成
别嘌呤醇次黄嘌呤抑制黄嘌呤氧化酶,抑制尿酸生成
嘧啶(核苷酸)类似物
5-FU(5-氟尿嘧啶)胸腺嘧啶无活性
FdUMPdUMP胸苷酸合酶的抑制剂抑制 dUMP → dTMP
FUTP可能是 UTP以 FUMP 的形式掺入 RNA 分子破坏 RNA 的结构和功能
核苷类似物
阿糖胞苷CDP抑制核苷酸还原酶抑制 CDP → dCDP
  1. 氨基酸类似物
    • 氮杂丝氨酸(谷氨酰胺类似物):影响谷氨酰胺供给
      • 抑制从头合成:PRPP → PRA(磷酸核糖胺),PRA → … → IMP,XMP → GMP
  2. 叶酸类似物:影响一碳单位供给
    • 甲氨喋呤(MTX):竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使 N10-甲酰 FH4 产生不足
      • 抑制从头合成:PRA → IMP 过程中,第一个物质(GAR → FGAR)和最后一个物质(AICAR → FAICAR)的反应
  3. 嘌呤(核苷酸)类似物:负反馈抑制相应的酶
    • 6-MP(次黄嘌呤类似物):抑制补救合成(HGPRT)
    • 6-MP 核苷酸(IMP 类似物)(6-MP 可自发合成 6-MP 核苷酸,进而抑制从头,视情况考虑)
      • 抑制从头合成:以假乱真,冒充 IMP ,负反馈抑制 PRPR 酰胺转移酶
      • 抑制转化:竞争性抑制 IMP → AMP,IMP → GMP

分解代谢

嘌呤核苷酸的分解代谢

嘌呤核苷酸的分解代谢

尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物,水溶性较差。当进食高嘌呤饮食体内核酸大量分解(如白血病、恶性肿瘤等)肾疾病而使尿酸排泄障碍时,均可导致血中尿酸升高。

痛风症病人尿酸增高,易形成尿路结石,但尿路结石一般不会引起高尿酸血症。
嘌呤核苷酸的分解代谢的调节
  • 别嘌呤醇(次黄嘌呤类似物):抑制黄嘌呤氧化酶,抑制尿酸生成,常用于治疗痛风症。
  • 别嘌呤醇核苷酸:抑制从头合成:消耗原料 PRPP;IMP 类似物,反馈抑制从头合成的酶(PRPP 合成酶、酰胺转移酶)