细胞内信号转导分子

第二信使结合并激活下游信号转导分子

  • 小分子信使传递信号具有相似的特点
    • 上游信号传导分子使第二信使的浓度升高或分布变化:cAMP、cGMP、DAG、IP3 都是以这种方式产生,Ca2+则是改变其在细胞内的分布
    • 小分子信使浓度可迅速降低:细胞内存在相应的水解酶,可迅速将他们清除
    • 小分子信使激活下游信号转导分子:大都是蛋白质的别构激活剂,通过改变蛋白质的构像将其激活,从而使信号进一步传递
  • 环核苷酸是最重要的细胞内第二信使
    • cAMP、cGMP 的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶
      • cAMP 的上游分子是腺苷酸环化酶(AC)
      • cGMP 的上游分子是鸟苷酸环化酶(GC)
    • 环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶的活性,但蛋白激酶不是 cAMP、cGMP 唯一的靶分子
    • 磷酸二酯酶(PDE)催化环核苷酸水解:在脂肪细胞中,以高血糖素在升高 cAMP 水平的同时会增加 PDE 的活性,促进 cAMP 的水解,这是调节 cAMP 浓度的重要机制
  • 脂质也可以衍生出细胞内第二信使
    • 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使
      • 磷脂酰肌醇激酶(PI-K)催化 PI 的磷酸化,根据肌醇的磷酸化羟基位置不同,这类酶有 PI-3K、PI-4K、PI-5K 等
      • 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C(PLC),可讲磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解成为 DAG 和 IP3
    • 脂质第二信使作用于相应的靶蛋白分子
      • DAG 是脂溶性分子,生成以后仍留在质膜上
      • IP3 是水溶性分子,可在细胞内扩散至内质网或肌质网上,并于受体结合
      • Ca2+通道是 IP3 受体,结合 IP3 后开放,促进细胞钙库内的 Ca2+迅速释放
      • DAG 和钙离子在细胞内的靶分子之一是 PKC,属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶
  • 钙离子可以激活信号转导相关酶类
    • 钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
    • 钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白
      • CaM 是一种钙结合蛋白,细胞质中的 Ca2+浓度低时不易结合 Ca2+,随着细胞质中 Ca2+浓度额增高,可结合不同数量的 Ca2+形成不同构像的 Ca2+/CaM 复合物
      • 钙调蛋白本身无活性,形成复合物后具有调节功能
    • 钙调蛋白不是钙离子唯一的靶分子:Ca2+还可结合 PKC、AC 和 cAMP-PDE 等多种信号转导分子
  • NO 等小分子也具有信使功能
    • 细胞内 NO 合酶可催化精氨酸分解产生瓜氨酸和 NO
    • NO 可通过激活鸟苷酸环化酶(受体)、ADP-核糖转移酶和环氧化酶等而传递信号

多种酶通过酶促反应传递信号

  1. 蛋白激酶和蛋白磷酸酶:调控信号传递
    • 蛋白激酶(PK)和蛋白磷酸酶(PP)催化蛋白质的可逆磷酸化修饰
    • 磷酸化修饰可以提高其活性也可以降低其活性,取决于构象变化是否有利于反应进行
    • 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白质酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶
    • 蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶诱导效应
  2. 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶:涉及许多信号途径
    • 受环核苷酸调控的 PKAPKG
    • 受 DAG/Ca2+ 调控的 PKC
    • 受 Ca2+/CaM 调控的 Ca2+/CaM-PK
    • 受 PIP3 调控的 PKB
    • 受丝裂原控制的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)等
  3. 蛋白质酪氨酸激酶PTK):转导细胞增殖与分化信号
    • 部分膜受体具有 PTK 活性,称为受体酪氨酸激酶(RTK)
      • RTK 与配体结合后形成二聚体,同时激活其酶活性,使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化(自身磷酸化)
      • 磷酸化的受体募集含有 SH2 结构域的信号分子,从而将信号传递至下游分子
    • 细胞内有多种非受体型 PTK
      • 这些 PTK 本身不是受体,有些是直接与受体结合,由受体激活而向下游传导信号
      • 有些则是存在于细胞质和细胞核中,由其上游信号转导分子激活,再向下游传递信号
      • SRC 家族、ZAP70 家族、TEC 家族、JAK 家族、核内 PTK

信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递信号

G 蛋白的 GTP/GDP 结合状态决定信号的传递

  • G 蛋白分别结合 GTP 和 GDP 时,G 蛋白处于不同构像
  • 与 GTP 结合时处于活化形式,能够与下游分子结合,通过别构效应而激活下游分子
  • G 蛋白本身具有 GTP 酶活性(低分子量 G 蛋白也有),可将结合的 GTP 水解为 GDP,回到非活化状态
  • 三聚体 G 蛋白介导 G 蛋白偶联受体传递的信号
    • 以 αβγ 三聚体的形式存在于细胞质膜内侧的 G 蛋白,目前发现 20 余种
    • α亚基具有 GTP 酶活性,三聚体 G 蛋白是直接由 G 蛋白偶联受体激活,进而激活下游信号转导分子,调节细胞功能
  • 低分子量 G 蛋白是信号转导途径中的转导分子:
    • Ras 是第一个被发现的低分子量 G 蛋白,因此这类蛋白质被称为 Ras 超家族
    • 例如 MAPK 上游的 Ras,在其上游信号转导分子的作用下称为 GTP 结合形式 Ras-GTP 时,可启动下游的 MAPK 级联反应
  • 细胞中存在一些专门控制低分子量 G 蛋白活性的调节因子
    • 鸟核酸交换因子(SOS),促进 G 蛋白结合 GTP 而将其激活
    • GTP 酶活化蛋白,促进 G 蛋白将 GTP 水解成 GDP

衔接蛋白和支架蛋白连接信号转导网络

  • 蛋白质相互作用结构域介导信号转导途径中蛋白质的相互作用。
    • 蛋白质相互作用结构域 & 识别模体:
      1. SH2:与 Ras/MAPK 途径(RTK-Ras-MAPK)中 RTK(EGRF)的含磷酸化酪氨酸模体结合
      2. SH3:与 SOS 分子中富含脯氨酸模体结合
      3. PH & 磷脂衍生物
      4. PTB & 含磷酸化酪氨酸模体
  • 衔接蛋白连接信号转导分子:接头蛋白 Grab2 含有 SH2、SH3 结构域
  • 支架蛋白保证特异和高效的信号转导