肝的生物转化作用

机体重要的保护机制

人体内有些物质的存在不可避免,这些物质既不能作为构建组织细胞的成分,又不能作为能源物质,其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用,长期蓄积则对人体有害。

机体在排出这些物质之前,需对它们进行代谢转变,使其水溶性提高,极性增强,易于通过胆汁或尿排出,这一过程称为生物转化

  • 部位:肝是机体内生物转化最重要的器官
  • 需进行生物转化的物质:除个别因系水溶性可直接由胆汁或尿排出外,绝大部分因系脂溶性需经生物转化作用才能排出体外:
    • 内源性物质:体内物质代谢的产物或代谢中间物(如胺类、胆红素等)以及发挥生理作用后有待灭活的各种生物活性物质(如激素、神经递质等)
    • 外源性物质:人体在日常生活和(或)生产过程中不可避免接触的异源物,如药物、毒物、食品添加剂、环境化学污染物等和从肠道吸收的腐败产物
  • 生物转化的生理意义:
    • 通过生物转化作用可增加这些物质的水溶性和极性,从而易于从胆汁或尿排出体外最重要
    • 通过生物转化可对体内的大部分待转化物质进行代谢处理,使其生物学活性降低或丧失(灭活),或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)
    • 有些物质经过肝的生物转化作用后,虽然溶解性增加,但其毒性反而增强;有的还可能溶解性下降,不易排出体外
      • 如烟草中含有一种多环芳经类化合物——苯并芘,其本身没有直接致癌作用,但经过生物转化后反而成为直接致癌物。

包括两相反应

  1. 第一相反应氧化、还原、水解:许多物质通过第一相反应,其分子中的某些非极性基团转变为极性基团,水溶性增加,即可排出体外
    • 细胞定位:
      • 其他酶在细胞质或内质网中
    • 类型:
      1. 氧化最多见的第一相反应):
        1. 细胞色素 P450 单加氧酶系/羟化酶/混合功能氧化酶是氧化异源物最重要的酶:定位于肝细胞微粒体(从内质网的碎片所得到的小型囊泡)参与了体内许多重要物质的羟化过程
          • 如维生素 D3 的第一次羟化(维生素 D3-25-羟化酶)、胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化等。
          • 乙醇-P450 单加氧酶,产物是乙醛,仅在血中乙醇浓度很高时起作用。
        2. 单胺氧化酶(MAO)类氧化脂肪族和芳香族胺类,定位于线粒体
        3. 醇脱氢酶(ADH,定位于细胞质)与醛脱氢酶(ALDH,定位于线粒体或细胞质)将乙醇最终氧化成乙酸。
          • 长期饮酒或慢性乙醇中毒除经 ADH 与 ALDH 氧化外,还可使肝内质网增殖,即启动肝微粒体乙醇氧化系统MEOS),即乙醇-P450 单加氧酶
      2. 还原:硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶
      3. 水解:酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶
  2. 第二相反应结合反应:有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显,还需要结合极性更强的物质或基团,以进一步增加其水溶性而促进排泄
    • 细胞内定位:酰基转移酶只存在于线粒体内,其他酶在细胞质或内质网中
    • 类型:
      1. 葡糖醛酸结合最重要最普遍的结合反应
      2. 硫酸结合也是常见的结合反应
      3. 乙酰化是某些含胺类异源物的重要转化反应
      4. 谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应
      5. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应
      6. 甘氨酸主要参与含羧基异源物的生物转化