脂质代谢

注意脂肪酸、胆固醇和酮体的合成虽然都是在合成脂类物质,但代表的生理意义不同:

  • 脂肪酸、胆固醇的合成主要发生在机体糖充足甚至富余的情况;
  • 而酮体生成主要发生在机体缺糖的情况,为保证脑等重要器官的糖分供给,利用脂肪生成酮体功能以节约葡萄糖。

甘油三酯代谢

甘油三酯代谢汇总

甘油三酯代谢汇总

多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸指含有两个及以上双键的脂肪酸,包括亚油酸α-亚麻酸花生四烯酸以及油酸软油酸,其中前三种为必需脂肪酸。

多不饱和脂肪酸的功能
  1. 提供必需脂肪酸:
    • 必需脂肪酸:人体自身不能合成、必须由食物提供的脂肪酸(亚油酸亚麻酸)。
    • 花生四烯酸虽然能在人体内以亚油酸为原料合成,但消耗必需脂肪酸,一般也归为必需脂肪酸。
  2. 合成不饱和脂肪酸衍生物
    1. 前列腺素:
      • PGE2 能诱发炎症,促进局部血管扩张,使毛细血管通透性增加,引起红、肿、痛、热等症状。
      • PGE2,PGA2,能使动脉平滑肌舒张,有降血压作用。
      • PGE2PGI2 能抑制胃酸分泌,促进胃肠平滑肌蠕动。
      • 卵泡产生的 PGE2,PGF,在排卵过程中起重要作用。PGF 可使卵巢平滑肌收缩,引起排卵。
      • 子宫释放的 PGF 能使黄体溶解。
      • 分娩时子宫内膜释放的 PGF2α 能使子宫收缩加强,促进分娩。
      • 血管内皮细胞释放的 PGI2 有很强的舒血管以及抗血小板聚集作用
    2. 血栓烷 A2
      • 促进血小板聚集和血管收缩,促进凝血及血栓形成
    3. 白三烯:
      • 过敏反应慢物质是 LTC4、LTD4 以及 LTE4 混合物,其支气管平滑肌收缩作用较组胺、PGF 强 100–1000 倍,作用缓慢而持久。
        • 白三烯受体拮抗剂可以用来治疗哮喘的原因,既能缓解,也能控制,而且主要是控制效应
      • LTB4 能调节白细胞功能,促进其游走和趋化作用,刺激腺苷酸环化酶,诱发多形核白细胞脱颗粒,使溶酶体释放水解酶类,促进炎症及过敏反应发展。
      • IgE 与肥大细胞表面受体结合后,可引起肥大细胞释放 LTC4、LTD4 以及 LTE4,这三种物质能引起支气管及胃肠道平滑肌剧烈收缩,LTD4 还能使毛细血管通透性增加

甘油三酯的分解

脂肪
脂肪
游离脂肪酸
游离脂肪酸
甘油
甘油
3-磷酸甘油
3-磷酸甘油
甘油激酶
甘油激酶
糖酵解
糖酵解
脂肪酶
脂肪酶
脂酰 CoA
脂酰 CoA
内质网、线粒体外膜
内质网、线粒体外膜
脂酰 CoA 合成酶
脂酰 CoA 合成酶
ATP
ATP
ADP
ADP
ATP
ATP
AMP+PPi
AMP+PPi
Mg2+
Mg2+
CoA-SH
CoA-SH
1. 脱氢
1. 脱氢
脂酰 CoA
脂酰 CoA
脂酰 CoA 进入线粒体
脂酰 CoA 进入线粒体
2. 水化
2. 水化
反 Δ2 烯脂酰 CoA
反 Δ2 烯脂酰 CoA
X 脱氢酶
X 脱氢酶
FAD
FAD
FADH2
FADH2
“X”为反应的底物名称(不包括灰色字体
“X”为反应的底物名称(不包括灰色字体)
3. 再脱氢
3. 再脱氢
L(+)-β-羟脂酰 CoA
L(+)-β-羟脂酰 CoA
X 水化酶
X 水化酶
4. 硫解
4. 硫解
β-酮脂酰 CoA
β-酮脂酰 CoA
X 脱氢酶
X 脱氢酶
X 硫解酶
X 硫解酶
脂酰 CoA(-2)
脂酰 CoA(-2)
乙酰 CoA
乙酰 CoA
三羧酸循环
三羧酸循环
酮体生成
酮体生成
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脂肪(甘油三酯)分解

脂肪动员

脂肪动员的过程和关键酶
$$\ce{TG ->[ATGL] 脂肪酸 + DG ->[HSL] 脂肪酸 + MG ->[MGL] 脂肪酸 + 甘油} \\,.$$
  • TG、DG、MG:甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯
  • ATGL:脂肪组织甘油三酯脂肪酶
  • HSL:激素敏感甘油三酯脂肪酶(历史遗留问题)
  • MGL:甘油一酯脂肪酶
脂肪动员的触发
  1. 禁食、饥饿或交感神经兴奋时,肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素分泌增加
  2. 作用于白色脂肪细胞膜受体(G 蛋白偶联受体),激活腺苷酸环化酶(AC),使 cAMP 增多,激活 cAMP 依赖蛋白激酶
  3. 使细胞质内脂滴包被蛋白-1Perilipin-1)和 HSL 磷酸化。
脂解激素、抗脂解激素
  • 脂解激素肾上腺素去甲肾上腺素胰高血糖素,能启动脂肪动员、促进脂肪分解
  • 抗脂解激素胰岛素前列腺素 E2

甘油的利用

  • 甘油可直接经血液运输至等组织利用,脂肪和骨骼肌甘油激酶活性很低,对甘油的利用很有限。
  • 甘油激酶的作用下变为 3-磷酸甘油,然后脱氢生成磷酸二羟丙酮,进入糖酵解,主要在肝脏利用

脂肪酸的利用

游离脂肪酸不溶于水,不能直接在血浆中运输。血浆清蛋白具有结合游离脂肪酸的能力(每分子清蛋白可结合 10 分子游离脂肪酸),能将脂肪酸运送至全身,主要由骨骼肌等摄取利用。

正常情况下,骨骼肌主要靠氧化脂肪酸供能(β-氧化、三羧酸循环)(骨骼肌机械运动,直接烧油),剧烈运动时则主要靠糖无氧氧化供能。
脂肪酸活化

脂肪酸被氧化前必须先活化,由内质网、线粒体外膜上的脂酰 CoA 合成酶催化生成脂酰 CoA,消耗 1 个 ATP、2 个高能磷酸键,还需 CoA-SH 及 Mg2+ 参与。

脂酰 CoA 进入线粒体

脂酰 CoA 进入线粒体是脂肪酸 β-氧化的限速步骤肉碱脂酰转移酶 Ⅰ 是脂肪酸 β-氧化的关键酶。

β-氧化:脂酰 CoA 分解产生乙酰 CoA 和还原当量
  1. 脱氢:脂酰 CoA 脱氢酶催化,生成 FADH2(1.5 ATP)
  2. 加水:烯酰 CoA 水化酶
  3. 脱氢:L-β-羟脂酰 CoA 脱氢酶,生成 NADH2(2.5 ATP)
  4. 硫解:β-酮硫解酶,加 CoASH 使碳链在β位断裂,生成 1 分子乙酰 CoA,和少 2 个碳原子的脂酰 CoA。

1 分子 2n C 的脂肪酸经历 n-1 次 β 氧化,生成 n 分子 乙酰 CoA,算上活化所需的 2 ATP,总共产生能量

$$Q_{2n} = (1.5 + 2.5)(n - 1) + 10n - 2 = 14n - 6(ATP) \\,.$$

软脂酸16 C)、硬脂酸18 C)完全氧化分别产生 $14\times8-6 = 106$ 和 $14\times9 - 6 = 120$ 分子 ATP。

特殊脂肪酸的氧化方式
  1. 不饱和脂肪酸β-氧化需要转变构型:天然不饱和脂肪酸的双键为顺式,需要在异构酶的作用下变为反式才能继续氧化
  2. 超长碳链脂肪酸需要现在过氧化酶体氧化成比较短的碳链脂肪酸:这里氧化脱下来的 H 不是进行氧化磷酸化,而是与 O2 结合生成 H2O2
  3. 奇数碳原子的脂肪酸氧化会剩下丙酰 CoA:会转变成琥珀酰 CoA 进入三羧酸循环,可以进行糖异生
  4. 脂肪酸氧化还可以从远侧甲基端进行(ω-氧化)

酮体的合成与利用

酮体合成

酮体生成以脂肪酸 β-氧化生成的乙酰 CoA(葡萄糖、氨基酸代谢产生的乙酰 CoA 不会用于合成酮体)为原料,在肝脏线粒体由酮体合成酶系催化完成。

酮体合成

酮体合成

β-羟丁酸比乙酰乙酸多一个还原当量,是机体内酮体的主要组成(70%)和运输形式。

酮体的利用
  1. 给乙酰乙酸加巯基-CoA(-S-CoA)使其转变为乙酰乙酰 CoA
    • 重要器官:(终于不是冤种了)乙酰乙酸硫激酶琥珀酰 CoA 转硫酶
    • 骨骼肌(骨骼肌只会抢):只能用琥珀酰 CoA 转硫酶
  2. 乙酰乙酰 CoA 硫解生成乙酰 CoA:由乙酰乙酰 CoA 硫解酶(酮体合成第一步的逆反应)催化,再给乙酰乙酰 CoA 加一个 -CoA-SH(由 CoA-SH 提供)使其裂解为 2 分子的乙酰 CoA。
酮体的意义
  1. 酮体是肝向外输出能量的重要形式
    • 肝组织有活性较强的酮体合成酶系,但缺乏利用酮体的酶系。
    • 心肌和肾皮质利用酮体能力大于利用葡萄糖的能力。
    • 脑组织不能分解脂肪酸,却能有效利用酮体,在葡萄糖供应不足或利用障碍时,酮体是脑组织主要的能源物质
  2. 饥饿或者糖尿病
    • 酮症酸中毒:人体内血酮高出正常人数十倍,导致酸中毒。
    • 酮尿:血酮体超过肾阈。
    • “烂苹果气味”:血丙酮含量增大,通过呼吸道排出。
酮体生成的调节
  1. 餐饮状态:
    • 饱餐后胰岛素分泌增加,脂解作用抑制,酮体生成减少
    • 饥饿时,胰高血糖素等脂解激素分泌增多,酮体生成增多
  2. 糖代谢-
    • 糖供给充分时,酮体生成被抑制。
    • 糖利用障碍或者饥饿时,脂肪酸分解加强,酮体增多。
  3. 丙二酸单酰 CoA 抑制酮体生成:说明糖代谢旺盛,在合成脂肪(酮体合成的原料来源于脂肪酸 β-氧化),故抑制酮体生成。

甘油三酯的合成

甘油三酯合成在细胞质中完成,以肝合成能力最强。但肝细胞不能储存甘油三酯(脂肪细胞是体内储存甘油三酯的“脂库”),需与载脂蛋白 B100、C 等载脂蛋白及磷脂、胆固醇组装成极低密度脂蛋白(VLDL),分泌入血,运输至肝外组织包。营养不良、中毒,以及必需脂肪酸、胆碱或蛋白质缺乏等可引起肝细胞 VLDL 生成障碍,导致甘油三酯在肝细胞蓄积,发生脂肪肝

甘油三酯的合成

甘油三酯的合成

柠檬酸-丙酮酸循环示意图

柠檬酸-丙酮酸循环示意图

1 丙酮酸
1 丙酮酸
1/2 葡萄糖
1/2 葡萄糖
2 丙酮酸
2 丙酮酸
草酰乙酸 + 乙酰 CoA
草酰乙酸 + 乙酰 CoA
草酰乙酸
草酰乙酸
乙酰 CoA
乙酰 CoA
1 丙酮酸
1 丙酮酸
L-苹果酸
L-苹果酸
苹果酸酶
苹果酸酶
CO2
CO2
NADPH
NADPH
苹果酸脱氢酶
苹果酸脱氢酶
柠檬酸
柠檬酸
进线粒体
进线粒体
出线粒体
出线粒体
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柠檬酸-丙酮酸循环中的物质转换

甘油三酯合成的原料

  1. 3-磷酸甘油:
    • 磷酸二羟丙酮:机体通过糖酵解途径,分解葡萄糖产生的磷酸二羟丙酮生成 3-磷酸甘油。
    • 甘油:
      • 肝、肾等组织含有甘油激酶,可催化游离甘油生成 3-磷酸甘油。
      • 脂肪和骨骼肌的甘油激酶活性很低,不能利用甘油(脂肪动员)合成 3-磷酸甘油(甘油的利用)(一边分解一边合成),因而不能利用甘油合成甘油三酯。
  2. 脂肪酸:
    • 内源性:利用葡萄糖分解代谢中间产物乙酰 CoA 合成脂肪酸。
    • 外源性:小肠黏膜细胞主要利用摄取的甘油三酯消化产物重新合成甘油三酯,当其以乳糜微粒形式运送至脂肪组织、肝等组织/器官后,脂肪酸亦可作为这些组织细胞合成甘油三酯的原料。
    • 极低密度脂蛋白(VLDL):脂肪组织还可水解 VLDL 甘油三酯,释放脂肪酸用于合成甘油三酯。

甘油三酯合成的过程

  1. 软脂酸细胞质中合成
    1. 乙酰 CoA 转化为丙二酸单酰 CoA限速步骤)。
      • 脂肪酸合成的关键酶:乙酰 CoA 羧化酶以 Mn2+ 为激活剂,含生物素辅基,消耗 1 分子 ATP
      • 调节:
        • 别构调节:
          • 别构激活柠檬酸、异柠檬酸(糖代谢活跃)
          • 别构抑制:长链脂酰 CoA(脂肪分解活跃)
        • 化学修饰
          • 胰高血糖素、AMP[通过激活 AMP 敏感的蛋白激酶AMPK)进行磷酸化修饰,注意不是常见的别构调节]可以通过磷酸化修饰的方式使其失活
          • 胰岛素可以通过去磷酸化的方式使其恢复活性
        • 高糖饮食:可以促进乙酰 CoA 羧化酶蛋白合成,增加酶的活性
    2. 1 分子乙酰 CoA7 分子丙二酸单酰 CoA 合成 1 分子软脂酸
      • 过程:缩合-还原-脱水-再还原(β-氧化:脱氢-加水-再脱氢-硫解),共消耗 14 分子 NADPH
      • NADPH 来源磷酸戊糖途径(葡糖-6-磷酸脱氢酶6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶)、柠檬酸-丙酮酸循环中的苹果酸酶苹果酸脱氢酶
  2. 软脂酸延长在内质网和线粒体进行
    • 内质网:以丙二酸单酰 CoA 为原料,可延长至 24 碳
    • 线粒体但是一般还是认为脂肪酸合成不在线粒体中进行:以乙酰 CoA 为原料,可延长至 24–26 碳,但以 18 碳的硬脂酸居多
  3. 甘油三酯的组装:
    • 脂肪酸活化:在脂酰 CoA 合成酶的催化和 Mg2+ 的参与下,活化为脂酰 CoA,消耗 2 ATP(1 ATP,2 个高能磷酸键)
    • 小肠黏膜细胞甘油一酯途径合成甘油三酯:由脂酰 CoA 转移酶催化,ATP 供能,将脂酰 CoA 上的脂酰基转移至 2-甘油一酯羟基上合成甘油三酯。
    • 脂肪细胞甘油二酯途径合成甘油三酯:也由脂酰 CoA 转移酶催化、ATP 供能,以磷酸二羟丙酮(糖酵解途径产生)还原生成的 3-磷酸甘油为起始物,合成 1,2-甘油二酯,再合成甘油三酯。见甘油磷脂合成

胆固醇代谢

胆固醇合成

胆固醇合成

胆固醇合成

  • 合成部位:光面内质网、细胞质
  • 原料:以乙酰 CoA 为碳源,需要 NADPH 供氢ATP 供能,合成 1 分子胆固醇需要 18 分子乙酰 CoA、36 分子 ATP 及 16 分子 NADPH

胆固醇合成的调节

  • 关键酶:HMG-CoA 还原酶
  • 调节方式
    • 产物抑制,底物促进;饥饿抑制,饱餐促进;能量少抑制,能量多促进
    • 激素调节:
      • 促进合成:胰岛素、甲状腺激素(也可胆汁酸的合成,综合作用使胆固醇含量降低
      • 抑制合成:胰高血糖素
甲状腺素的双相作用
甲状腺素不仅能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸,还能促进胆固醇合成,不过以前者作用更强,所以甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量降低。

胆固醇的去路

  • 主要是转化为胆汁酸
  • 还可以转化为类固醇激素
    1. 肾上腺皮质激素:肾上腺皮质球状带、束状带及网状带细胞以胆固醇为原料分别合成醛固酮皮质醇雄激素
    2. 性激素:睾丸间质细胞以胆固醇为原料合成睾酮等雄激素;卵泡内膜细胞及黄体以胆固醇为原料合成雌二醇孕酮
    3. 维生素 D3:胆固醇可在皮肤被氧化为 7-脱氢胆固醇,经紫外线照射转变为维生素 D3

磷脂代谢

甘油磷脂

甘油磷脂合成

葡萄糖
葡萄糖
3-磷酸甘油
3-磷酸甘油
磷酸二羟丙酮
磷酸二羟丙酮
磷脂酸
(1,2-二脂酰-3-磷酸甘油)
磷脂酸 (1,2-二脂酰-3-磷酸甘油)
磷脂酶
磷脂酶
胞苷酰转移酶
胞苷酰转移酶
1,2-甘油二酯
1,2-甘油二酯
CDP-甘油二酯
CDP-甘油二酯
甘油三酯
甘油三酯
甘油二酯途径
甘油二酯途径
磷脂酰乙醇胺
(脑磷脂)
磷脂酰乙醇胺 (脑磷脂)
磷脂酰胆碱
(卵磷脂)
磷脂酰胆碱 (卵磷脂)
磷脂酰丝氨酸
磷脂酰丝氨酸
磷脂酰肌醇
磷脂酰肌醇
二磷脂酰甘油
(心磷脂)
二磷脂酰甘油 (心磷脂)
肌醇
肌醇
磷脂酰甘油
磷脂酰甘油
丝氨酸
丝氨酸
CDP-乙醇胺
CDP-乙醇胺
CDP-胆碱
CDP-胆碱
乙醇胺
乙醇胺
胆碱
胆碱
脱羧
脱羧
甲基化
甲基化
3 S-腺苷甲硫氨酸
3 S-腺苷甲硫氨酸
羧化
羧化
CDP-甘油二酯途径
CDP-甘油二酯途径
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甘油磷脂合成过程

  • 甘油、脂肪酸:来源于葡萄糖
  • 多不饱和脂肪酸:是必需脂肪酸,只能从食物(植物油)中获取
  • 胆碱:可由食物提供,或者由丝氨酸/甲硫氨酸合成
  • 丝氨酸:可以脱羧生成乙醇胺
  • 乙醇胺:可以从 SAM 获得 3 个甲基形成胆碱;可以羧化形成丝氨酸
  • ATP:供能
  • CTP:活化乙醇胺、胆碱、甘油二酯

甘油磷脂降解

甘油磷脂的分解

甘油磷脂的分解

记忆方法:1 不是 1,2 不是 2;Double 不是 D,aCid 不是酸。

鞘磷脂

鞘脂
  • 鞘氨醇的氨基以酰胺键与 1 分子脂肪酸结合成神经酰胺,为鞘脂的母体结构
  • 鞘脂的结构通式如下,因取代基-X 不同,可分为两类:
    • 鞘磷脂:取代基为磷酸胆碱、磷酸乙醇胺
    • 鞘糖脂:取代基为葡萄糖、半乳糖、唾液酸等
神经酰胺和鞘脂

神经酰胺和鞘脂

含鞘氨醇或二氢鞘氨醇的磷脂称为鞘磷脂。

  • 人体各组织细胞内质网均存在合成鞘氨醇酶系,以脑组织活性最高。
  • 神经鞘磷脂是人体含量最多的鞘磷脂,由鞘氨醇甘油)、脂肪酸磷酸胆碱构成。
    • 合成鞘氨醇的基本原料是软脂酰 CoA、丝氨酸胆碱,还需磷酸吡哆醛NADPH 及 FAD 等辅酶参加。

血浆脂蛋白代谢

血浆脂蛋白对比

乳糜微粒极低密度脂蛋白
前 β-脂蛋白
低密度脂蛋白
β-脂蛋白
高密度脂蛋白
α-脂蛋白
电泳位置原点(点样位)α2-球蛋白β-球蛋白α1-球蛋白
合成部位小肠黏膜细胞肝细胞、小肠黏膜细胞血浆、小肠
原料来源食物脂肪葡萄糖代谢中间产物、
内源性/外源性脂肪酸
由 VLDL 转变而来
主要成分TG,少量胆固醇TG,少量胆固醇胆固醇胆固醇
主要功能转运外源性 TG、胆固醇转运内源性 TG转运内源性胆固醇逆向转运胆固醇
  • 电泳距离:α1 球蛋白 > 前 β 蛋白 > β 蛋白 > CM
  • 超速离心(密度)/蛋白质含量/脂质含量的倒序:HDL > LDL > VLDL > CM
  • 胆固醇含量LDL > HDL > VLDL > CM

CM 在餐后合成半衰期仅 5–15 min,约可在血中存在 12 h。

VLDL 生成障碍可导致甘油三酯在脂肪细胞中堆积,导致脂肪肝,见甘油三酯代谢

脂蛋白异常血症分型

分型血浆脂蛋白升高甘油三酯胆固醇
CM↑↑↑
ⅡaLDL↑↑↑↑↑
ⅡbLDL、VLDL↑↑↑↑
IDL(电泳宽 β 带)↑↑↑↑
VLDL↑↑↑↑↑
VLDL、CM↑↑↑
记忆方法:首先 1 型特殊,为乳糜微粒;3 型在中间,为 IDL;3 型上下分别为 LDL 和 VLDL;2b、5 型再加一个更轻的即可。血脂变化也是上下对称(两处删除线是为了对称而补上的,注意这两个位置也对称),结合血浆脂蛋白的作用大致记忆。