细胞的信号转导

细胞的信号转导(signal transduction)
生物学信息(兴奋或抑制)在细胞间或细胞内转换和传递,并产生生物效应的过程。
通常指跨膜信号转导(transmembrane signal transduction),即生物活性物质(激素、神经递质、细胞因子等)通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程。
信号分子(signal molecule)
参与完成细胞间信号通讯或细胞内信号转导的化学物质。
信使分子(messenger molecule)
专司生物信息携带功能的小分子物质小分子信号分子
信号转导通路(signal transduction pathway)
完成细胞间或细胞内生物信息转换和传递的信号分子链。
  • 膜受体(这一类细胞外信号分子为水溶性,不能进入细胞膜):
    • 离子通道型受体:单次跨膜,等同于化学门通道,通过离子跨膜移动传递信号
    • G 蛋白偶联受体:7 次跨膜,激活 G 蛋白后,通过一系列反应路径产生信号分子来传递信号
    • 酶联型受体:单次跨膜,没有物质进出细胞膜,是通过激活膜内相关酶的活性传递信号
  • 核受体(这一类细胞外信号分子为脂溶性,不能进入细胞膜):通过激活转录因子和 DNA 结合直接调节基因表达起到传递生物信号的作用
乙酰胆碱(ACh)
乙酰胆碱(ACh)
G 蛋白偶联受体介导的信号转导
G 蛋白偶联受体介导的信号转导
离子通道型受体介导的信号转导
离子通道型受体介导的信号转导
谷氨酸
谷氨酸
甘氨酸
甘氨酸
γ-氨基丁酸(GABA)
γ-氨基丁酸(GABA)
儿茶酚胺(肾上腺素、
去甲肾上腺素、多巴胺)
儿茶酚胺(肾上腺素、 去甲肾上腺素、多巴胺)
氨基酸类神经递质(如 GABA)
氨基酸类神经递质(如 GABA)
多肽和蛋白质类神经递质和(或)激素
(如胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、
抗利尿激素)(钠尿肽类除外)
多肽和蛋白质类神经递质和(或)激素(如胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、抗利尿激素)(钠尿肽类除外)...
光子、嗅质、味质
光子、嗅质、味质
前列腺素
前列腺素
酶联型受体介导的信号转导
酶联型受体介导的信号转导
核受体介导的信号转导
核受体介导的信号转导
类固醇激素
类固醇激素
VitD3
VitD3
甲状腺激素
甲状腺激素
维甲酸
维甲酸
  1. 酪氨酸激酶受体:各种生长因子、胰岛素
  2. 酪氨酸激酶结合型受体:EPO、干扰素、
    白介素、生长激素、催乳素、瘦素
  3. 丝氨酸/苏氨酸激酶受体:TGF-β
  4. 鸟苷酸环化酶受体:ANP、BNP、NO
酪氨酸激酶受体:各种生长因子、胰岛素酪氨酸激酶结合型受体:EPO、干扰素、...
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各信号转导通路的第一信使

离子通道型受体介导的信号转导

经通道的易化扩散中,因离子通道转运带电离子所产生的跨膜电流,可以改变细胞的生物电活动,进而表现跨膜信号转导功能。

化学门控通道
化学门控通道 | 离子通道型受体 | 促离子型受体
是一类由配体结合部位和离子通道两部分组成、同时具有受体和离子通道功能的膜蛋白。

离子通道型受体具有路径简单和速度快的特点,适于完成神经电信号的快速传递。

  • 非选择性阳离子受体:烟碱(N)型乙酰胆碱(ACh)受体(nAChR)、促离子型谷氨酸受体(iGluR)等,如骨骼肌终板膜中的 N2 型 ACh 受体阳离子通道,由运动神经末梢释放的 ACh 激活,产生 Na+(K+、Ca2+)内流为主的离子跨膜移动,导致膜电位变化,最终引起肌细胞的兴奋。
  • 氯离子通道甘氨酸受体 (GlyR) 、γ-氨基丁酸 A 受体 (GABAAR) 等,如神经元膜上的 GABAAR 被递质激活后,氯通道开放而引起 Cl- 内流,使膜电位变得更负,导致神经元兴奋性降低而产生抑制。
电压和机械门控通道

电压门控通道和机械门控通道不称为受体,但它们也能将接受的物理刺激信号转换成细胞膜电位变化,具有与化学门控通道类似的促离子型信号转导功能,故也可归入离子通道型受体介导的信号转导(广义)中。

  • 骨骼肌终板膜中的 N2 型 ACh 受体阳离子通道激活所产生的膜电位变化,还需进一步激活邻近的肌细胞膜中电压门控钠通道,进而产生动作电位才能引发骨骼肌收缩。
  • 血压升高时,血液对血管壁平滑肌的扩张刺激,可激活平滑肌细胞膜中机械门控离子通道,导致 Ca2+ 内流,引起血管平滑肌的收缩。

G 蛋白耦联受体介导的信号转导

G 蛋白耦联受体介导的信号转导所涉及的信号分子包括多种信号蛋白和第二信使,信号蛋白主要包括 G 蛋白耦联受体G 蛋白G 蛋白效应器蛋白激酶等。

激活这类受体的配体种类繁多,包括

  1. 儿茶酚胺肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(ACh)、氨基酸类神经递质(如 γ-氨基丁酸)
  2. 几乎所有的多肽和蛋白质类神经递质和(或)激素[如胰高血糖素、下丘脑和垂体激素(如促肾上腺皮质激素)](胰岛素、钠尿肽家族等通过激活酶联型受体完成信号转导)
  3. 光子嗅质味质
  • 受体-G 蛋白-AC-cAMP-PKA 通路
    • 激活 AC(Gs):β 肾上腺素受体、多巴胺 D1 受体、前列腺素受体、血管升压素 V2 受体
    • 抑制 AC(Gi):α2 肾上腺素受体、多巴胺 D2 受体、5-HT2
  • 受体-G 蛋白-PLC-IP3-Ca2+ 和 DG-PKC 通路(Gq): 5-HT2 受体、α1 肾上腺素受体

三条通路的 G 蛋白的种类不同。

三条常见转导通路

转导通路G 蛋白效应器
(效应器酶)
第二信使蛋白激酶
受体-G 蛋白-AC-cAMP-PKA 通路
ACcAMPPKA
受体-G 蛋白-PLC-IP3-Ca2+ 和 DG-PKC 通路
PLCDG/IP3
IP3-Ca2+Ca2+ 信号系统
IP3 → 胞内 Ca2+ 释放
钙通道 → 胞外 Ca2+ 内流
CaMK* 或
蛋白磷酸酶
DG-PKC
DGPKC
*Ca2+-CaM 依赖性蛋白激酶,由钙调蛋白(CaM)与 Ca2+ 结合形成 Ca2+-CaM 的复合物激活
钙信号系统
  1. 钙触发-钙释放(第二章)
  2. 心肌(第四章)、平滑肌(第六章)
  3. 引发横桥周期(第二章)
  4. 心室肌的钠泵、钙泵、Na+-Ca2+ 交换体作用增强,促进细胞质中 Ca2+ 的排出(第四章)

G 蛋白偶联受体

G 蛋白耦联受体(G protein-linked receptor)| 促代谢型受体(metabotropic receptor)| 7 次跨膜受体
被配体激活后,作用于与之耦联的 G 蛋白,再引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。
G 蛋白耦联受体既无通道结构,也无酶活性,它所触发的信号蛋白之间的相互作用主要是一系列的生物化学反应过程,故也称为促代谢型受体

G 蛋白鸟苷酸结合蛋白

G 蛋白(G protein)| 鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)
G 蛋白存在于细胞膜的内侧面,通常指由 α、β 和 γ 三个亚单位构成的异三聚体 G 蛋白。其中 α 亚单位既有结合 GTP 或 GDP 的能力,又具有 GTP 酶活性;而 β 和 γ 亚单位通常形成功能复合体发挥作用。
另外,体内还存在小 G 蛋白(small G protein,Ras 蛋白)和转录因子两类 G 蛋白,但它们一般不直接受 G 蛋白耦联受体的激活。
不同种类的 G 蛋白
  • Gs:激活态的 Gs 能激活 AC,AC 被激活后,其位于胞内侧的催化活性部位,可催化胞质中 ATP 分解生成 cAMP,提高胞质中 cAMP 的浓度
  • Gi:激活态的 Gi 则抑制 AC 的活性,降低胞质中 cAMP 的浓度
  • Gq:Gq 激活 PLC,分解 PIP2 为 IP3 和 DG(二酰甘油)

与 GTP、GDP 结合的 G 蛋白分别呈激活态(导通)和失活态(中断信号转导),发挥分子开关的作用。另外,激活态 G 蛋白解离成 α 亚单位-GTP复合物(α-GTP)和 βγ 复合体两部分,各自激活相应的下游效应器(酶或离子通道),把信号转导到细胞内部。

G 蛋白效应器

G 蛋白效应器(G protein effector)
G 蛋白直接作用的靶标,包括效应器酶膜离子通道以及膜转运蛋白等。

效应器酶

主要的效应器酶有腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)、磷脂酶 C(phospholipase C,PLC)、磷脂酶 A2(phospholipase A2PLA2)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE等。效应器酶的作用是催化生成(或分解)第二信使物质。

  • AC:催化胞质中 ATP 分解生成 cAMP,提高胞质中 cAMP 的浓度
  • PDE:可催化 cAMP 生成 5’-AMP,进而减弱或终止 cAMP 的信使分子作用
G 蛋白效应器酶不包括鸟苷酸环化酶(GC),鸟苷酸环化酶以鸟苷酸环化酶受体的形式存在,是一种酶联型受体介导

离子通道

α-GTP 和 βγ 复合体能直接门控离子通道或调节离子通道的活性。说明离子通道也可直接成为 G 蛋白效应器,并表明 G 蛋白耦联受体与离子通道型受体各自介导的信号转导通路之间具有交互性。

第二信使

第二信使(second messenger)
激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使分子第一信使)作用于膜受体后产生的细胞内信使分子

G 蛋白激活的效应器酶再分解细胞内底物所产生的小分子物质属于第二信使。

目前已知的第二信使有环-磷酸腺苷cAMP)、环-磷酸鸟苷cGMP)、二酰甘油DG/DAG)、三磷酸肌醇IP3,肌醇-1,4,5-三磷酸)、花生四烯酸AA)及其代谢产物Ca2+神经酰胺生化NO生化CO生化等。

  • cAMP:
    • 作用:通过别构激活 PKA 进一步发挥生物学效应
    • 降解:PDE 可催化 cAMP 生成 5’-AMP
  • IP3
    • 作用:激活内质网或肌质网等非线粒体 Ca2+ 库膜中的 IP3 受体,后者作为化学门控的钙释放通道引起胞内 Ca2+ 库释放 Ca2+,升高胞质中 Ca2+浓度,进而启动 Ca2+ 信号系统
    • 降解:IP3 磷酸单脂酶
  • DG:
    • 作用:激活胞质中的 PKC(实际上是增加 PKC 和 Ca2+ 的亲和度),PKC 再进一步磷酸化下游功能蛋白而改变生理功能
    • 降解:DG 在 PLA2 等作用下降解(产生花生四烯酸及其代谢产物,也是一种第二信使,可以发挥其他的信号转导作用)而终止其第二信使作用

第二信使可进一步通过激活蛋白激酶,产生以靶蛋白磷酸化和构象变化为特征的级联反应或调控基因表达,导致细胞功能改变。

除 G 蛋白偶联受体介导的信号传导外,鸟苷酸环化酶受体(见酶联型受体介导的信号转导)介导的信号传导也有第二信使的参与。

蛋白激酶

蛋白激酶(protein kinase)
一类将 ATP 分子上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化(protein phosphorylation)的酶类。

由第二信使激活的蛋白激酶常称为第二信使依赖性蛋白激酶,如 cAMP 依赖性蛋白激酶/蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)、Ca2+ 依赖性蛋白激酶/蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)等。

  • PKA:以丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶方式,改变酶的活性、通道的活动状态、受体的反应性和转录因子的活性

若蛋白激酶的底物蛋白也是一种蛋白激酶,便可触发瀑布样依次磷酸化反应,称为磷酸化级联反应(phosphorylation cascade)。

蛋白激酶引起的磷酸化作用,可通过胞内存在的蛋白磷酸酶(protein phosphatase)使底物蛋白去磷酸化而终止。

酶联型受体介导的信号转导

酶联型受体(enzyme-linked receptor)
其本身就具有酶的活性或与酶相结合的膜受体。
主要类型及其配体
  1. 酪氨酸激酶受体/受体酪氨酸激酶(RTK):各种生长因子,包括表皮生长因子、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和胰岛素
    • 与生长发育、癌症发病相关。
  2. 酪氨酸激酶结合型受体(TKAR):EPO(促红细胞生成素)、干扰素IL(白细胞介素)、GH(生长因子激素)、催乳素、瘦素[红肝(干)白乳长(zhang)寿(瘦)]
  3. 丝氨酸/苏氨酸激酶受体转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β
    • 该受体被激活后再使 Smad 蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而激活,并转位到细胞核中,调控特定蛋白质基因的表达
  4. 鸟苷酸环化酶(GC)受体心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)、NO
    • 作用机制:通过 GC-cGMP-PKG-底物蛋白磷酸化,主要引起血管平滑肌的舒张反应

鸟苷酸环化酶受体相当于 G 蛋白耦联受体介导的信号转导中的效应器,因此也需要胞内第二信使(cGMP)介导。

核受体介导的信号转导

核受体(nuclear receptor)
由于胞质受体与配体结合后,一般也要转入核内发挥作用,通常把细胞内的受体统称为核受体。

能与核受体结合的配体主要是直接进入胞内的胞外信使分子,通常为小分子脂溶性物质,如类固醇激素VitD3甲状腺激素(非脂溶性)、维甲酸等。

生化部分
  • 配体:能与核受体结合的配体主要是直接进入胞内的胞外信使分子,通常为小分子脂溶性物质,如类固醇激素等
  • 分型
    • Ⅰ 型核受体:类固醇激素受体
    • Ⅱ 型核受体:甲状腺激素受体(细胞核内)
    • Ⅲ 型核受体:维甲酸受体等
  • 功能区段
    • 激素结合域:位于受体的 C 末端,除能与激素结合外,还存在与热休克蛋白(HSP)结合位点、受体二聚体形成所需的片段以及转录激活作用
    • DNA 结合域:存在两个被称为“锌指”的特异氨基酸序列片段。在受体未与激素结合前,“锌指”通常被遮盖,此时受体与 DNA 的亲和力较低。
    • 转录激活结合域:在 N 末端,具有转录激活作用
    • 铰链区:处于 DNA 结合域与激素结合域之间的一段氨基酸序列,主要与核受体的核定位信号有关
  • 分子伴娘
    • 如 HSP90、HSP70 等热休克蛋白。 参与胞质中类固醇激素受体活化,能使受体锚定在胞质中,并遮盖受体的 DNA 结合域,导致受体不能发挥作用(非 DNA 结合型受体)
  • 路径
    1. 刚开始核受体跟热休克蛋白结合,热休克蛋白覆盖了 DNA 结合域
    2. 类固醇激素跟受体结合后,核受体跟热休克蛋白解离,暴露 DNA 结合域以及核转位信号
    3. 激素-受体复合物转位到细胞核内
    4. 激素-受体复合物与 DNA 靶基因上 HRE 结合(核受体活化),调节转录 特例:甲状腺激素受体本来就在细胞核内跟靶基因的 HRE 结合,不需要热休克蛋白参与,只需要跟配体结合就可以激活转录