M 胆碱受体阻断药

M 胆碱受体阻断药能阻断 ACh 或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体外周神经节和中枢神经系统的 M 胆碱受体结合,表现出胆碱能神经被阻断或抑制的效应。

M 胆碱受体阻断药通常对 N 胆碱受体影响小。但是,阿托品及其类似生物碱的季铵类衍生物可干扰外周神经节和神经肌肉的传递,不过由于季铵类药物不能通过血脑屏障,对中枢神经系统的影响很小。大剂量或中毒剂量的阿托品及其类似生物碱还能引起中枢神经系统先兴奋后抑制。

阿托品及其类似生物碱

包括阿托品东莨菪碱、和山莨菪碱等。

阿托品

天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱,提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱,即为阿托品

体内过程

  • 吸收、分布:脂溶性大,口服或黏膜给药易吸收,生物利用度约 80%,可通过血脑屏障和胎盘屏障。
  • 代谢、排泄:消除快,12h 内 80% 经尿排出,其中主要是原型药。滴眼可维持一天或数周。

药理作用

对 M 胆碱受体由较高亲和力,而内在活性小,竞争性抑制 M 胆碱受体。对 M 胆碱受体选择性高,大剂量对 N 受体也有作用抑制。

阿托平作用广泛,随着剂量的增加,可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大、心律加快、调节麻痹、胃肠道痉挛及膀胱平滑肌抑制,大剂量可抑制 N 受体出现中枢症状。

  1. 腺体:抑制唾液腺、汗腺分泌,大剂量抑制胃液分泌,但对胃酸分泌(还受组胺、促胃液素等的影响)影响小。
  2. 平滑肌:松弛内脏平滑肌,尤其对过度活动和痉挛性收缩的内脏平滑肌作用明显。解痉作用胃肠道 > 膀胱、输尿道、支气管 > 胆囊、胆管、子宫。
  3. 眼:扩瞳、升眼压、调节麻痹
  4. 心血管系统:
    • 心脏:
      • 治疗剂量(小剂量)阻断副交感神经节后纤维突触前膜 M1 受体,减弱 ACh 释放的负反馈调节,可使部分患者心律短暂性轻度减慢;
      • 较大剂量阻断窦房结 M2 受体,解除迷走神经对心脏的抑制作用,使心律加快。
    • 血管:
      • 多数血管床缺乏胆碱能神经支配,治疗剂量阿托品对血管无明显影响,但可完全拮抗胆碱受体激动药引起的外周血管扩张和血压下降;
      • 大剂量阿托品有扩张皮肤毛细血管(机制未明)和解除微循环小血管痉挛的作用。
  5. 中枢神经系统:先兴奋后抑制
    • 治疗剂量作用不明显。
    • 大剂量:1~2mg 可兴奋延髓和大脑、轻度兴奋迷走神经;5mg 时中枢兴奋明显加强。
    • 中毒剂量:中枢中毒症状如烦噪幻觉、惊厥、抽搐、共济失调。
    • 严重中毒:转为抑制,发生昏迷、呼吸麻痹,死于循环和呼吸衰竭。

临床应用

  1. 解除平滑肌痉挛:各种内脏绞痛,对胃肠绞痛(溃疡病辅助用药)、膀胱刺激症状(尿频、尿急等)疗效较好,对胆绞痛、肾绞痛疗效较差,需与阿片类镇痛药合用。
  2. 抑制腺体分泌:
    • 全身麻醉前给药,减少呼吸道腺体和唾液腺分泌,防止分泌物阻塞呼吸道及吸入型肺炎的发生
    • 盗汗症、帕金森病引起的流涎症、食管机械性梗阻
  3. 眼科应用:
    • 虹膜睫状体眼:松弛瞳孔括约肌和睫状肌,使之充分休息,有利于炎症消退。与缩瞳药交替使用可防止虹膜和晶状体粘连。
    • 验光:调节麻痹,晶状体固定,可准确测定晶状体屈光度。
    • 检查眼底:扩瞳
  4. 治疗缓慢型心律失常:治疗由迷走神经兴奋引起的缓慢型心律失常。
  5. 抗休克:大剂量可治疗感染性休克,解除血管痉挛,舒张外周血管,改善微循环。
  6. 有机磷酸酯类及毒蕈中毒:首选药

不良反应

中毒解救:洗胃、导泻,注射拟胆碱药(如毒扁豆碱),如出现明显中枢兴奋,可用地西泮对抗。

禁忌证

青光眼、反流性食管炎(松弛“闸门”,反流加重)、幽门梗阻(抑制平滑肌蠕动,梗阻加重)、前列腺肥大(加重尿潴留)。

东莨菪碱

药理作用

  • 外周作用类似阿托品,抑制腺体分泌的作用较强,扩瞳和调节麻痹、对心血管系统的作用较弱。
  • 可通过,对中枢神经系统的作用较阿托品强,持续时间更久,治疗剂量就可出现中枢神经系统抑制作用,且有欣快作用,易形成药物依赖。

临床应用

  • 全身麻醉前给药:不仅能抑制腺体分泌,还有中枢抑制作用,优于阿托品;
  • 晕动症;
  • 妊娠呕吐、放射病呕吐;
  • 帕金森病:改善流涎症、震颤和肌肉强直等症状。

不良反应及禁忌证

与阿托品类似。

山莨菪碱

山莨菪碱天然品称为“654-1”,为右旋体,人工合成的产品称为“654-2”,为消旋体。

药理作用

  • 解除血管平滑肌收缩和微循环障碍的作用较强;
  • 解除平滑肌痉挛的作用与阿托品相似但选择性高且副作用小;
  • 抑制腺体分泌的作用较弱;
  • 不能通过血脑屏障,中枢作用弱。

临床应用

代替阿托品用于胃肠绞痛和改善休克微循环障碍。

不良反应及禁忌证

与阿托品类似。

阿托品的合成代用品

阿托品作用选择性差、不良反应较多,眼科用药作用时间过久。针对这些缺点改造其化学结构合成了扩瞳药、解痉药、选择性 M 受体阻断药等代用品。